Могут ли пептиды замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера? Новый научный обзор
Пептиды GLP-1 стали одними из самых обсуждаемых препаратов в мире благодаря их влиянию на снижение веса. Теперь учёные задаются гораздо более масштабным вопросом: могут ли эти же соединения влиять на биологические процессы, связанные с болезнью Альцгеймера? Новый обзор анализирует имеющиеся на сегодняшний день научные данные.
Примечание: данная статья предназначена для общего ознакомления и образовательных целей. Она содержит краткое изложение научного исследования, представленное доступным языком для широкой аудитории, и не является официальным научным пресс-релизом.
Изучение механизмов дегенерации нервной ткани и поиск способов противодействия этим процессам остаются одними из важнейших направлений современной когнитивной науки, особенно на фоне роста числа случаев болезни Альцгеймера во всём мире. 20 апреля 2026 года в журнале Molecular and Cellular Neuroscience был опубликован систематический обзор под названием «The effects of GLP-1 receptor agonists on Alzheimer’s pathophysiology: A systematic review» («Влияние агонистов рецептора GLP-1 на патофизиологию болезни Альцгеймера: систематический обзор»).
Авторами работы стали Ив Коркоран, Майкл Кеттлти, Урва Могул, Дженнифер Ндифорнгва Азах и Саймон К. Корк из Медицинской школы Университета Англия Раскин (Челмсфорд, Великобритания). Целью обзора была систематическая оценка и обобщение имеющихся доклинических и клинических данных о том, как агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) влияют на основные биологические биомаркеры, связанные с патологией болезни Альцгеймера.
Что исследовали учёные
Патофизиология болезни Альцгеймера в первую очередь характеризуется двумя ключевыми микроскопическими признаками: накоплением нерастворимых бета-амилоидных (Aβ) бляшек и образованием нейрофибриллярных клубков из гиперфосфорилированного тау-белка. Накопление Aβ вызывает локальное нейровоспаление, тогда как нарушение функций тау-белка препятствует нормальному внутриклеточному транспорту, что в конечном итоге приводит к потере синапсов и гибели нейронов, особенно в гиппокампе.
Авторы изучали, могут ли агонисты рецептора GLP-1R, которые обычно используются для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения, обладать нейропротекторными свойствами. В центре внимания обзора находились четыре пептидных препарата: лираглутид, семаглутид, эксенатид и дулаглутид. Исследователи стремились выяснить, способны ли эти соединения напрямую или косвенно снижать нагрузку амилоидных бляшек и уменьшать гиперфосфорилирование тау-белка в различных экспериментальных моделях.
Как проводился обзор
Следуя рекомендациям PRISMA, авторы провели всесторонний поиск научной литературы в крупнейших электронных базах данных, включая PubMed, Embase и Кокрейновскую библиотеку. Для поиска использовались различные комбинации ключевых терминов, таких как «GLP-1 mimetic», «GLP-1 agonist», «Alzheimer’s pathophysiology», «Beta amyloid plaques» и «Tau hyperphosphorylation».
Отбор исследований проводился на основе чётко определённых критериев включения и исключения.
• Критерии включения: доклинические исследования (на клеточных линиях или животных моделях) и клинические исследования с участием людей, рандомизированные или нерандомизированные, прошедшие рецензирование и опубликованные в период с 1 января 2015 года по 1 апреля 2025 года. В исследованиях должны были оцениваться эффекты лираглутида, дулаглутида, семаглутида или эксенатида на патологию, связанную с Aβ и/или тау-белком, а также присутствовать чётко определённая контрольная или сравнительная группа.
• Критерии исключения: исследования других миметиков GLP-1, не входивших в список рассматриваемых препаратов; работы, посвящённые неврологическим заболеваниям, не связанным с болезнью Альцгеймера (например, инсульту или болезни Паркинсона); наблюдательные исследования, нерецензируемые материалы и публикации, в которых оценивались только когнитивные показатели без прямого измерения уровня Aβ или состояния тау-белка.
Из первоначально найденных 1749 публикаций 264 были исключены как дубликаты. После многоэтапного отбора по заголовкам, аннотациям и полным текстам авторы выявили 32 исследования, соответствовавших критериям включения: 30 доклинических работ и 2 клинических исследования с участием людей. Из-за высокой неоднородности методов и оцениваемых показателей статистический метаанализ не проводился. Вместо этого результаты были обобщены в рамках стандартизированного качественного обзора.
Что этот обзор добавляет к существующим исследованиям
По сравнению с предыдущими работами данный обзор уделяет основное внимание непосредственной биологической нагрузке, связанной с биомаркерами болезни Альцгеймера, а не только симптомам или поведенческим проявлениям заболевания. Авторы подчёркивают, что концентрация на количественных изменениях бета-амилоида и тау-белка позволяет напрямую анализировать ключевые структурные признаки патологии. Такой подход помогает преодолеть распространённое ограничение многих доклинических моделей на животных, в которых уровни Aβ и тау-белка искусственно повышаются, но часто отсутствует характерная для пациентов масштабная возрастная гибель нейронов.
Кроме того, этот обзор стал одним из первых, где напрямую сопоставляются преимущественно положительные результаты, полученные в лабораторных исследованиях, с ограниченными и неоднозначными данными, доступными на сегодняшний день по контролируемым клиническим исследованиям с участием людей.
Ключевые выводы
Систематический анализ тридцати доклинических исследований выявил устойчивую тенденцию к снижению биомаркеров в лабораторных условиях, хотя результаты различались в зависимости от изучаемого пептида.
Лираглутид
Лираглутид изучался в 17 различных экспериментальных моделях и продемонстрировал наиболее обширную доказательную базу среди всех препаратов, включённых в обзор. В клеточных культурах и моделях на грызунах он последовательно снижал как уровень Aβ, так и патологические изменения, связанные с тау-белком. В исследовании на приматах, не относящихся к человеку, применение лираглутида до воздействия токсического бета-амилоида привело к значительному снижению уровня гиперфосфорилированного тау-белка и предотвратило последующую потерю синапсов.
Анализ показал, что, несмотря на снижение количества гиперфосфорилированного тау-белка, общий уровень тау-белка часто оставался неизменным. Это позволяет предположить, что препарат в первую очередь влиял на процесс фосфорилирования, а не на общую экспрессию белка. Также были отмечены различия в зависимости от области мозга: в одной из моделей на мышах наблюдалось снижение уровня Aβ в коре головного мозга, но не в гиппокампе.
Дулаглутид
Хотя критериям обзора соответствовали лишь два исследования, проведённые на мышах работы показали снижение фосфорилирования тау-белка и накопления Aβ, а также улучшение показателей обучения и памяти.
Семаглутид
Семаглутид оценивался в четырёх исследованиях на мышах и продемонстрировал преимущественно положительные результаты. В трёх работах сообщалось о снижении уровня Aβ или патологических изменений, связанных с тау-белком. Однако некоторые результаты оказались более неоднозначными. Так, Germano и коллеги не обнаружили влияния препарата на общий уровень Aβ у самцов и самок мышей линии 5xFAD, а также у самцов APP/PS1. При этом у обработанных самок было отмечено снижение интенсивности амилоидных бляшек непосредственно в гиппокампе.
Эксенатид (Exendin-4)
Данные по эксенатиду оказались более неоднородными по сравнению с лираглутидом. Несколько исследований показали снижение накопления отложений Aβ1-42 в гиппокампе и префронтальной коре. В одном клеточном исследовании уменьшение гиперфосфорилирования тау-белка наблюдалось только тогда, когда Exendin-4 вводился в присутствии инсулина.
Тирзепатид
Тирзепатид оценивался только в одном исследовании, включённом в обзор. В отличие от ряда других агонистов рецептора GLP-1, он не продемонстрировал снижения показателей, связанных с амилоидными бляшками, в гиппокампе мышей линии 5xFAD. Более того, в исследовании сообщалось об увеличении площади амилоидных бляшек в коре головного мозга у самцов мышей.
Результаты клинических исследований у людей
Данные двух клинических исследований, включённых в обзор, заметно отличались от результатов, полученных в доклинических моделях.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 26 недель лираглутид оценивался у пациентов с уже диагностированной болезнью Альцгеймера. Исследование не выявило снижения общей нагрузки амилоидных бляшек и не показало улучшения когнитивных показателей. Однако авторы сообщили о сохранении потребления глюкозы головным мозгом.
Во втором исследовании, клиническом испытании II фазы продолжительностью 18 месяцев, эксенатид изучался у людей с лёгкими когнитивными нарушениями или лёгкой деменцией. Существенных изменений уровней Aβ или тау-белка в спинномозговой жидкости и плазме крови выявлено не было. Однако, по данным авторов, в нейрональных внеклеточных везикулах плазмы наблюдалось значительное снижение уровня Aβ42.
Выводы авторов
По мнению авторов, имеющиеся данные позволяют предположить, что агонисты рецептора GLP-1R могут влиять на патологические процессы, связанные с Aβ и тау-белком, через четыре основных биологических механизма.
1. Подавление BACE1. Лираглутид, по-видимому, снижает экспрессию фермента BACE1, который отвечает за расщепление белка-предшественника амилоида на амилоидогенные фрагменты, способствующие образованию бляшек.
2. Улучшение чувствительности к инсулину. Активируя сигнальный путь PI3K/AKT, эти соединения усиливают фосфорилирование и подавление активности GSK3β. При инсулинорезистентности неконтролируемая активность GSK3β способствует гиперфосфорилированию тау-белка. Поэтому улучшение передачи инсулинового сигнала может влиять на этот процесс.
3. Снижение системного воспаления. Пептиды взаимодействуют с рецепторами иммунных клеток и могут снижать уровень воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL-6, которые связывают с нейровоспалительными процессами при болезни Альцгеймера. Авторы отмечают, что пост-хок анализы исследования EXSCEL показали снижение уровня циркулирующих воспалительных биомаркеров.
4. Сердечно-сосудистые эффекты. По мнению авторов, хорошо изученные сердечно-сосудистые эффекты этих препаратов могут представлять собой косвенный механизм, связанный с патологией и риском развития деменции.
Авторы также указывают на важные ограничения существующей научной литературы. Значительная часть данных, демонстрирующих снижение уровня тау-белка, получена на моделях с метаболическими нарушениями или диабетом. Поэтому пока остаётся неясным, оказывают ли эти пептиды прямое влияние на фосфорилирование тау-белка независимо от улучшения системного метаболического состояния. Кроме того, объём клинических данных, полученных у людей, по-прежнему остаётся ограниченным.
Более широкий контекст исследования
Полученные результаты вносят вклад в растущую научную дискуссию о взаимосвязи между метаболическим здоровьем и нейродегенеративными заболеваниями. Авторы отмечают, что крупные ретроспективные исследования, включая работы Нёргора и соавторов, а также Танга и соавторов, выявили более низкую частоту последующих диагнозов деменции среди людей с сахарным диабетом 2 типа, получавших агонисты рецептора GLP-1, по сравнению с некоторыми альтернативными сахароснижающими препаратами.
Однако обзор также подчёркивает, что существующие клинические исследования с участием людей с уже диагностированной болезнью Альцгеймера пока не продемонстрировали явного влияния на темпы когнитивного снижения. По мнению авторов, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, насколько изменения биомаркеров, наблюдаемые в экспериментальных моделях, связаны с клиническими результатами у людей.
Заключение
Результаты данного обзора дополняют растущий массив исследований, посвящённых взаимосвязи между метаболической регуляцией и нейродегенеративными процессами. Систематический обзор выявил устойчивые доклинические данные, свидетельствующие о том, что агонисты рецептора GLP-1R способны снижать структурные биомаркеры, связанные с патологией болезни Альцгеймера, в лабораторных моделях.
В большинстве экспериментальных исследований сообщалось о снижении количества амилоидных бляшек и/или патологических изменений, связанных с тау-белком. Наиболее последовательные результаты были получены для лираглутида, тогда как семаглутид и дулаглутид также продемонстрировали преимущественно положительные результаты. Данные по эксенатиду оказались более неоднородными, а тирзепатид не показал убедительного положительного сигнала в единственном исследовании, включённом в обзор. Однако остаётся неясным, способны ли эти препараты влиять на когнитивные результаты у людей.
Также пока неизвестно, в какой степени эти соединения проникают в центральную нервную систему человека и приводят ли изменения биомаркеров к измеримым клиническим результатам. Для ответа на эти вопросы потребуются крупномасштабные исследования, которые помогут определить, могут ли наблюдаемые в экспериментальных моделях изменения биомаркеров отражаться на клинических исходах у людей.
Информация в этой статье предоставлена исключительно в ознакомительных целях и не является медицинской рекомендацией. По вопросам, связанным с лечением или здоровьем, проконсультируйтесь с профильным специалистом.
Ссылка
Corcoran, E., Kettlety, M., Mogul, U., Ndiforngwah Azah, J., & Cork, S. C. (2026). The effects of GLP-1 receptor agonists on Alzheimer’s pathophysiology: A systematic review. Molecular and Cellular Neuroscience, 104091. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2026.104091
