¿Pueden los péptidos ralentizar la progresión del Alzheimer? Una nueva revisión científica
Los péptidos GLP-1 se han convertido en algunos de los medicamentos más comentados del mundo por sus efectos sobre la pérdida de peso. Ahora, los científicos se plantean una pregunta mucho más ambiciosa: ¿podrían estos mismos fármacos influir también en los procesos biológicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer? Una nueva revisión analiza la evidencia disponible hasta el momento.
Nota: Este artículo tiene fines informativos y educativos. Resume una investigación científica en un lenguaje accesible para un público amplio y no es un comunicado de prensa científico oficial.
Investigar los mecanismos que impulsan la degeneración del tejido nervioso y encontrar formas de contrarrestarlos sigue siendo una de las prioridades más importantes de la ciencia cognitiva, especialmente ante el aumento de los casos de enfermedad de Alzheimer en todo el mundo. El 20 de abril de 2026, la revista Molecular and Cellular Neuroscience publicó una revisión sistemática titulada “The effects of GLP-1 receptor agonists on Alzheimer’s pathophysiology: A systematic review” («Los efectos de los agonistas del receptor GLP-1 sobre la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática»).
El trabajo fue realizado por Eve Corcoran, Michael Kettlety, Urwa Mogul, Jennifer Ndiforngwah Azah y Simon C. Cork, de la Facultad de Medicina de la Universidad Anglia Ruskin (Chelmsford, Reino Unido). El objetivo de esta revisión fue evaluar y reunir de forma sistemática la evidencia preclínica y clínica disponible sobre cómo los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1R) afectan a los principales biomarcadores biológicos asociados con la patología de la enfermedad de Alzheimer.
Qué investigaron los científicos
La fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza principalmente por dos rasgos microscópicos distintivos: la acumulación de placas insolubles de beta amiloide (Aβ) y la formación de ovillos neurofibrilares compuestos por proteínas tau hiperfosforiladas. La acumulación de Aβ desencadena neuroinflamación localizada, mientras que la alteración de la proteína tau interfiere con el transporte celular, lo que finalmente provoca la pérdida de sinapsis y la muerte de neuronas, especialmente en el hipocampo.
Los autores investigaron si los agonistas del receptor GLP-1R, utilizados habitualmente para tratar la diabetes tipo 2 y la obesidad, podrían tener propiedades neuroprotectoras. La revisión se centró en cuatro fármacos peptídicos específicos: liraglutida, semaglutida, exenatida y dulaglutida. Los investigadores buscaron determinar si estos compuestos podían reducir de forma directa o indirecta la carga de placas amiloides y disminuir la hiperfosforilación de la proteína tau en distintos modelos experimentales.
Cómo se llevó a cabo la revisión
Siguiendo las directrices PRISMA, los autores realizaron una búsqueda exhaustiva de la literatura científica en importantes bases de datos electrónicas, entre ellas PubMed, Embase y la Biblioteca Cochrane. La búsqueda se basó en combinaciones de términos específicos como «GLP-1 mimetic», «GLP-1 agonist», «Alzheimer’s pathophysiology», «Beta amyloid plaques» y «Tau hyperphosphorylation».
El proceso de selección se llevó a cabo siguiendo criterios de elegibilidad claramente definidos:
• Criterios de inclusión: Estudios preclínicos (líneas celulares o modelos animales) y clínicos (en humanos), aleatorizados o no aleatorizados, revisados por pares y publicados entre el 1 de enero de 2015 y el 1 de abril de 2025. Los estudios debían evaluar los efectos de la liraglutida, dulaglutida, semaglutida o exenatida sobre la patología relacionada con Aβ y/o tau, e incluir un grupo de control o de comparación claramente definido.
• Criterios de exclusión: Estudios que evaluaran otros miméticos de GLP-1 distintos de los incluidos en la revisión; investigaciones centradas en enfermedades neurológicas distintas de la enfermedad de Alzheimer (como el ictus o la enfermedad de Parkinson); estudios observacionales, resúmenes no revisados por pares o trabajos que informaran únicamente de resultados cognitivos sin mediciones directas del estado de Aβ o tau.
De los 1.749 registros identificados inicialmente, 264 fueron eliminados por estar duplicados. Tras un proceso de selección en varias etapas que incluyó la revisión de títulos, resúmenes y textos completos, los autores identificaron 32 estudios que cumplían los criterios de inclusión: 30 estudios preclínicos y 2 ensayos clínicos en humanos. Debido a la elevada heterogeneidad de las variables analizadas y de los métodos utilizados en los estudios, no fue posible realizar un metaanálisis estadístico. En su lugar, los datos se sintetizaron mediante una revisión cualitativa estandarizada.
Lo que esta revisión aporta a la investigación existente
En comparación con estudios anteriores, esta revisión pone el foco en la carga física directa de los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer, en lugar de basarse únicamente en datos sintomáticos o conductuales. Los autores destacan que, al centrarse en los cambios cuantitativos de la beta-amiloide y la proteína tau, la revisión examina directamente los principales biomarcadores estructurales asociados con la enfermedad. Este enfoque permite superar una limitación habitual de muchos modelos animales preclínicos, que incrementan artificialmente los niveles de Aβ y tau, pero con frecuencia no reproducen la pérdida neuronal generalizada relacionada con la edad que se observa en los pacientes humanos.
Además, esta revisión es una de las primeras en contrastar directamente los resultados generalmente positivos observados en estudios de laboratorio con la evidencia limitada y heterogénea disponible actualmente en los ensayos clínicos controlados realizados en humanos.
Hallazgos principales
El análisis sistemático de treinta estudios preclínicos reveló una tendencia muy consistente hacia la reducción de biomarcadores en entornos de laboratorio, aunque los resultados variaron según el péptido evaluado.
Liraglutida
La liraglutida fue analizada en 17 modelos experimentales diferentes, lo que la convirtió en el fármaco con la base de evidencia más amplia dentro de la revisión. En preparaciones celulares y modelos de roedores, redujo de forma consistente tanto la carga de Aβ como la patología relacionada con la proteína tau. En un modelo de primates no humanos, el tratamiento con liraglutida antes de la exposición a beta amiloide tóxica produjo una reducción significativa de la tau hiperfosforilada y evitó la pérdida sináptica posterior.
Los análisis mostraron que, aunque la cantidad de tau hiperfosforilada disminuía, los niveles totales de proteína tau a menudo permanecían sin cambios, lo que sugiere que el péptido influía principalmente en el estado de fosforilación y no en la expresión global de la proteína. También se observaron diferencias según la región cerebral analizada: en un modelo murino se detectó una disminución de Aβ en la corteza cerebral, pero no en el hipocampo.
Dulaglutida
Aunque solo dos estudios cumplieron los criterios de inclusión de la revisión, los trabajos realizados en modelos murinos informaron reducciones en la fosforilación de la proteína tau y en la acumulación de Aβ, además de mejoras en las pruebas de aprendizaje y memoria.
Semaglutida
La semaglutida fue evaluada en cuatro estudios con ratones y mostró resultados mayoritariamente positivos. Tres de ellos informaron reducciones en Aβ o en la patología relacionada con la proteína tau. Sin embargo, algunos hallazgos añadieron cierta complejidad a la interpretación de los resultados. Germano y colaboradores no observaron efectos sobre los niveles globales de Aβ en ratones 5xFAD machos ni hembras, ni tampoco en ratones APP/PS1 machos. No obstante, sí detectaron una reducción en la intensidad de las placas específicamente en el hipocampo de las hembras tratadas.
Exenatida (Exendin-4)
La evidencia sobre la exenatida fue más heterogénea que la observada para la liraglutida. Varios estudios mostraron una disminución de la acumulación de depósitos de Aβ1-42 en el hipocampo y la corteza prefrontal. Además, un estudio celular encontró una reducción de la hiperfosforilación de la proteína tau únicamente cuando Exendin-4 se administraba en presencia de insulina.
Tirzepatida
La tirzepatida fue evaluada en un único estudio incluido en la revisión. A diferencia de varios de los otros agonistas del receptor GLP-1 analizados, no mostró reducciones en los indicadores relacionados con las placas amiloides en el hipocampo de ratones 5xFAD. El estudio también informó un aumento del área ocupada por placas en la corteza cerebral de los ratones machos.
Hallazgos en estudios clínicos con humanos
Los datos procedentes de los dos ensayos clínicos en humanos analizados mostraron una diferencia notable con respecto a los resultados observados en los estudios preclínicos.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 26 semanas de duración evaluó la liraglutida en pacientes con enfermedad de Alzheimer ya diagnosticada. Los resultados no mostraron una reducción de la carga total de placas amiloides ni mejoras en las puntuaciones cognitivas. Sin embargo, el estudio informó de una preservación del consumo de glucosa en el cerebro.
Por otro lado, un ensayo clínico de fase II de 18 meses de duración evaluó la exenatida en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve. El estudio no encontró cambios significativos en los niveles de Aβ ni de proteína tau en el líquido cefalorraquídeo ni en las muestras generales de plasma. No obstante, según los autores, se detectó una disminución significativa de Aβ42 en las vesículas extracelulares neuronales presentes en el plasma.
Conclusiones de los autores
Según los autores, la evidencia disponible sugiere que los agonistas del receptor GLP-1R podrían influir en la patología relacionada con Aβ y la proteína tau a través de cuatro mecanismos biológicos principales:
1. Supresión de BACE1. La liraglutida parece reducir la expresión de BACE1, la enzima responsable de escindir la proteína precursora amiloide en fragmentos amiloidogénicos potencialmente perjudiciales.
2. Mejora de la resistencia a la insulina. Al activar la vía de señalización PI3K/AKT, estos compuestos aumentan la fosforilación e inhibición de GSK3β. En situaciones de resistencia a la insulina, la actividad no controlada de GSK3β contribuye a la hiperfosforilación de la proteína tau. Por ello, una mejora en la señalización de la insulina podría influir en este proceso.
3. Reducción de la inflamación sistémica. Los péptidos interactúan con receptores presentes en células inmunitarias y podrían reducir citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6, que se han relacionado con procesos de neuroinflamación asociados a la enfermedad de Alzheimer. Los autores señalan que análisis post hoc del ensayo EXSCEL informaron reducciones en biomarcadores inflamatorios circulantes.
4. Efectos cardiovasculares. Según los autores, los efectos cardiovasculares ya conocidos de estos fármacos podrían representar un mecanismo indirecto relevante para la patología y el riesgo asociados a la demencia.
Los autores también destacan importantes limitaciones en la literatura científica actual. Gran parte de la evidencia que muestra reducciones de la proteína tau procede de modelos con alteraciones metabólicas o diabetes. Por ello, sigue sin estar claro si estos péptidos ejercen efectos directos sobre la fosforilación de la proteína tau independientemente de las mejoras en la función metabólica sistémica. Además, la evidencia clínica disponible en humanos sigue siendo limitada.
Contexto más amplio
Estos hallazgos contribuyen a un creciente debate científico sobre la relación entre la salud metabólica y las enfermedades neurodegenerativas. Los autores señalan que grandes estudios retrospectivos, entre ellos los realizados por Nørgaard y colaboradores y por Tang y colaboradores, informaron una menor incidencia de diagnósticos posteriores de demencia entre las personas con diabetes tipo 2 que recibían agonistas del receptor GLP-1 en comparación con algunos medicamentos alternativos para el control de la glucosa.
Sin embargo, la revisión también destaca que los estudios clínicos realizados hasta ahora en personas con enfermedad de Alzheimer ya establecida no han demostrado efectos claros sobre el deterioro cognitivo. Según los autores, se necesitan más investigaciones para aclarar cómo los cambios en los biomarcadores observados en modelos experimentales se relacionan con los resultados clínicos en humanos.
Conclusión
Los resultados de esta revisión se suman al creciente cuerpo de investigación que explora la relación entre la regulación metabólica y los procesos neurodegenerativos. La evidencia preclínica analizada indica de forma consistente que los agonistas del receptor GLP-1R pueden reducir biomarcadores estructurales asociados con la enfermedad de Alzheimer en modelos experimentales.
La mayoría de los estudios incluidos informaron reducciones en las placas amiloides y/o en la patología relacionada con la proteína tau, con hallazgos especialmente consistentes para la liraglutida y resultados mayoritariamente positivos para la semaglutida y la dulaglutida. La evidencia sobre la exenatida fue más heterogénea, mientras que la tirzepatida no mostró una señal positiva clara en el único estudio incluido en la revisión. Sin embargo, sigue sin estar claro si estos efectos observados en modelos experimentales se traducen en beneficios cognitivos medibles en humanos.
También se desconoce el grado exacto en que estos compuestos alcanzan el sistema nervioso central en las personas, así como si los cambios observados en los biomarcadores se reflejan posteriormente en resultados clínicos. Serán necesarios estudios de mayor escala para determinar si los hallazgos observados en entornos experimentales pueden traducirse en efectos clínicamente relevantes en humanos.
El contenido de este artículo tiene fines informativos y no sustituye el asesoramiento médico. Ante cualquier duda relacionada con la salud, consulta siempre con un profesional sanitario.
Referencia
Corcoran, E., Kettlety, M., Mogul, U., Ndiforngwah Azah, J., & Cork, S. C. (2026). The effects of GLP-1 receptor agonists on Alzheimer’s pathophysiology: A systematic review. Molecular and Cellular Neuroscience, 104091. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2026.104091
